2021年七一前夕,附属瑞金医院消化外科研究所于颖彦等在《Oncogene》在线发表了题为 “Dexamethasone suppresses immune evasion by inducing GR/STAT3 mediated downregulation of PD-L1 and IDO1 pathways”(地塞米松通过GR/STAT3下调PD-L1与IDO1双通路从而抑制肿瘤免疫逃逸)的研究成果。

T细胞耗竭是肿瘤免疫逃逸的一个关键因素,亟待开发针对肿瘤的免疫治疗新策略。本研究旨在针对T细胞耗竭寻找潜在化合物,以期提高对免疫检查点抑制剂治疗的反应性。研究首先对不同免疫逃逸能力肿瘤的基因转录组数据进行分析获得差异表达基因,再通过药物重定位CMap平台对差异表达基因进行反向匹配分析,获得具有提高免疫检查点抑制剂反应性的潜在候选化合物。再通过基因集富集分析、LDH释放、染色质免疫沉淀和免疫共沉淀等体外实验探讨分子机制。该研究借助了人源性类器官模型和人源化小鼠异种移植瘤模型,开展候选化合物的疗效验证研究。通过对25种具有调控肿瘤免疫逃逸潜能的候选化合物筛选发现,地塞米松在多种肿瘤的细胞系--T淋巴细胞共培养体系内均显示出抗肿瘤效应。地塞米松可以同时降低PD-L1和IDO1两个免疫检查点的活性,从而抑制了T细胞免疫耗竭。地塞米松还可以增强3D类器官--T细胞共培养体系和人源化小鼠模型体内肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂的敏感性。分子机制探索显示,地塞米松与糖皮质激素受体(GR)结合促进了GR的核转位,并在细胞核内形成GR/STAT3复合物介导了PD-L1和IDO1双靶点的转录抑制。

肿瘤的免疫治疗是当前国内外研究热点。然而,只有少数患者对免疫检查点抑制剂治疗有反应。靶向多重免疫检查点可能是提高肿瘤对免疫检查点抑制剂反应性的有效途径,但首先需要探明多重免疫检查点之间是否具有相关性,并分析它们协同作用的可能分子机制。本研究借助于数个公共数据库开展了多种类型肿瘤的高通量数据分析,发现了PD-L1与IDO1双靶点在多种肿瘤中的表达具有密切相关性。继而又筛选到可能靶向双靶点的25种候选化合物。实验验证显示,在25种候选化合物中以地塞米松的作用最为明显。地塞米松是临床肿瘤治疗中广泛使用的支持性药物,可以降低化疗毒副作用,地塞米松的抗肿瘤作用正逐渐受到关注。鉴于地塞米松的双刃剑作用,其用药剂量尤为重要。本研究着重探索了不同剂量地塞米松对实验结果的影响发现,低剂量地塞米松(体外实验50nM,小鼠体内实验0.1mg/kg)可以降低肿瘤细胞的PD-L1和IDO1表达,同时还可以降低微环境内T细胞的PD-L1表达,从而发挥抗肿瘤功效。但高剂量地塞米松(0.5mg/kg 或5mg/kg)可以促进肿瘤生长。

该项研究不仅利用了多种公共数据平台,还采用了多种实验手段与肿瘤研究模型,研究结果对今后指导肿瘤患者的免疫检查点抑制剂治疗具有重要参考作用。研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、上海市科委、上海市转化医学协同创新中心、上海交通大学医工交叉创新基金以及上海交大医学院博士创新基金的支持。复旦大学附属肿瘤医院章真教授和美国俄克拉荷马大学健康医学中心的Min Li教授也参与了合作研究。

通讯作者:于颖彦 上海交通大学医学院附属瑞金医院,主任医师,教授,博士研究生导师,消化外科研究所副所长;研究方向:肿瘤分子病理学, 生物标志物及转化医学研究

第一作者:向臻,宋书铮 上海交通大学医学院附属瑞金医院,普外科博士研究生;Zhijun Zhou美国俄克拉荷马大学健康医学中心博士后

转载自|中国网